Globalna transmisja grypy odpornej na Oseltamivir ad

Substytucja His274Tyr w miejscu aktywnym neuraminidazy popycha Glu276 dalej do miejsca wiązania i zaburza hydrofobową kieszeń, która jest wymagana tylko do wiązania oseltamiwiru. Mechanizm rozwoju oporności na oseltamiwir przedstawiono na schemacie.2 Aby oseltamiwir zmieścił się w miejscu aktywnym neuraminidazy, aminokwasy muszą podlegać zmianie konformacyjnej, aby dostosować się do hydrofobowego łańcucha bocznego oseltamiwiru; mutacje, które zapobiegają temu przegrupowaniu, mogą prowadzić do oporu. Ponieważ zanamiwir jest bardziej strukturalnie podobny do naturalnego substratu neuraminidazy i pasuje bezpośrednio do miejsca aktywnego, mutacje, które zapobiegają przegrupowaniu, nie wywołują oporności na zanamiwir. Zidentyfikowano trzy zestawy mutacji, które zapobiegają temu przegrupowaniu – Arg292Lys, Asn294Ser i His274Tyr – a obecność któregokolwiek z nich nadaje oporność na oseltamiwir w wirusach grypy H1N1. Mutacje zidentyfikowane w izolatach klinicznych dotyczyły dokładnych aminokwasów przewidzianych w tej analizie molekularnej i jest to mutacja His274Tyr, która nadaje oporność na oseltamiwir na obecnie krążącym szczepie H1N1.
Wirusy H1N1 zawierające mutację His274Tyr stały się powszechne, począwszy od sezonu grypy 2007-2008 na półkuli północnej, z przewagą około 10% w Stanach Zjednoczonych i około 25% w Europie (z wyjątkiem zdumiewającej przewagi około 70% w Europie). Norwegia). Te odporne wirusy dominowały w sezonie grypowym na południowej półkuli 2008 roku. W Stanach Zjednoczonych obecnie dominującym szczepem krążącym jest H1N1, który jest praktycznie w 100% odporny na oseltamiwir. Natarczywość sytuacji jest łagodzona przez fakt, że wirusy oporne na oseltamiwir w tym sezonie są wrażliwe na zanamiwir i tendencję do szczepienia wirusów H1N1, powodując łagodniejszą chorobę i mniejszą liczbę zgonów niż szczep H3N2. Jednak wirusy H1N1 mogą powodować poważne komplikacje, a najnowsze dane z sezonu grypy w Norwegii w latach 2007-2008 sugerują, że pacjenci zakażeni opornym wirusem mogą być bardziej podatni na zapalenie płuc lub zapalenie zatok niż osoby zakażone wirusem typu dzikiego, chociaż to odkrycie nie osiągnąć istotność statystyczną.3
Elektronowe mikrografy transmisyjne cząstek wirusa grypy A (H1N1). Od Jane E. Farrington i Joshua Zimmerberg / NIH.

Zaskakującym elementem wirusa opornego na krążenie jest jego pozornie spontaniczne pojawienie się od 2007 roku. Chociaż jest nieprzewidywalne, to zdarzenie jest zgodne zarówno z poglądem, że mutacja, która jest najwyraźniej nieszkodliwa dla wirusa, może dawać oporność i z wcześniejszymi dowodami na to, że zmiany genetyczne prowadzą do stopni. oporności na oseltamiwir in vitro, bez presji selekcyjnej. Wirusy RNA, takie jak wirus grypy, dostosowują się zwięźle do zmian gospodarza, kierując się odpowiedzią immunologiczną i szybko uciekają od wszelkich interwencji ukierunkowanych tylko na jeden punkt cyklu życiowego. Cykl życiowy grypy zależy od dokładnej równowagi między funkcjami neuraminidazy (odszczepiające się reszty receptora) a hemaglutyniną (wiązaniem receptora), a mutacje w jednym można przeciwdziałać mutacjami w innych
[podobne: zdjęcie panoramiczne zębów, koncentracja życia wokół picia przykłady, szablon allegro chomikuj ]