Globalna transmisja grypy odpornej na Oseltamivir

Wydaje się, że od jednego sezonu grypy do następnego, straciliśmy użycie naszego wiodącego leku przeciwwirusowego przeciwko grypie z powodu oporności. Tej zimy krążący szczep wirusa grypy A (H1N1) jest odporny na działanie inhibitora neuraminidazy oseltamiwir. Co więcej, zamiast pojawiania się pod selektywną presją zażywania narkotyków, jak wiele bakterii opornych na antybiotyki ma i jak to było problemem grypy, ten oporny szczep wydaje się być naturalnym, spontanicznie powstającym wariantem. Niemniej jednak nauka dała nam narzędzia, dzięki którym możemy przewidzieć te wydarzenia – i powinna pozwolić nam opracować nowe rozwiązania kliniczne, które opierają się na naszej wiedzy o biologii wirusów RNA. Neuraminidaza rozszczepia reszty kwasu sialowego na komórkowym receptorze, który wiąże nowo utworzone wiriony z komórką i ze sobą, umożliwiając rozprzestrzenianie się infekcji na nowe komórki gospodarza i trwające zakażenie. Inhibitory neuraminidazy naśladują naturalny substrat neuraminidazy i wiążą się z miejscem aktywnym, zapobiegając przecinaniu receptorów komórek gospodarza przez enzym, zapobiegając w ten sposób infekcjom nowych komórek gospodarza i powstrzymując rozprzestrzenianie się infekcji. Dwa licencjonowane inhibitory neuraminidazy, zanamiwir (Relenza) i oseltamiwir (Tamiflu), mają bardzo małą toksyczność i są skuteczne wobec wszystkich podtypów neuraminidazy, a zatem przeciwko wszystkim szczepom wirusa grypy.
Ale możliwość powszechnej oporności na oseltamiwir była problemem od kilku lat. Analiza strukturalna neuraminidazy wirusa grypy przewidywała, że oporność na oseltamiwir byłaby wykonalna – i istnieje większe prawdopodobieństwo, że wystąpi ona niż oporność na zanamiwir.1 Chociaż problem skupiał się na pojawieniu się oporności pod selektywną presją leczenia lekiem, te same zasady odnoszą się do naturalnych warianty: mogą powstać mutacje, które będą hamować działanie oseltamiwiru, pozostawiając wpływ na sprawność wirusową i zaniżiwir. Te przewidywania zostały potwierdzone przez dane kliniczne z ostatnich kilku lat, ponieważ oporność na oseltamiwir w izolatach wirusa grypy A u leczonych pacjentów, zwłaszcza dzieci, stała się bardziej powszechna. Jednak pewne samozadowolenie dotyczące znaczenia klinicznego grypy opornej na inhibitory neuraminidazy było oparte na przekonaniu, że takie wirusy byłyby mniej zakaźne i mniej przenośne u ludzi. Oczywiście, ten samozadowolenie nie było uzasadnione. Wirus grypy H1N1 zawierający mutację powodującą oporność na oseltamiwir – jedną z najczęstszych mutacji oporności obserwowanych u leczonych pacjentów od 2004 r. – okrążył cały glob.
Mechanizm rozwoju oporności na oseltamiwir. Wiązanie oseltamiwiru, ale nie zanamiwiru, do miejsca aktywnego neuraminidazy wymaga zmiany kształtu, która tworzy kieszeń (panel A), a mutacje, które zapobiegają tworzeniu się tej kieszeni, mogą uniemożliwić wiązanie oseltamiwiru, ale umożliwiają wiązanie zanamiwiru (panel B). Analiza struktury krystalicznej wykazuje, że wiązanie oseltamiwiru wymaga rotacji reszty Glu276 z hydrofobowej grupy pentyloksylowej oseltamiwiru, co powoduje hydrofobowy kontakt z grupą metylenową na Glu276 (Panel C) .2 Jednakże wiązanie kwasu sialowego ( naturalne podłoże) lub zanamivir nie wymaga zmiany pozycji Glu276
[podobne: fotoksiążka allegro, kbks allegro, dda ddd ]